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瘢痕疙瘩肿瘤源性学说

标签:瘢痕疙瘩 论文精选 | 作者:宗宪磊 | 发表时间:2013-11-24 12:39:43

瘢痕疙瘩(keloid, Ke) 是皮肤创伤异常修复的结果,在临床表现上具有一定程度的肿瘤特性,一些肿瘤相关的基因和细胞因子的表达明显异于正常皮肤及增生性瘢痕,并且一些治疗肿瘤的方法和药物对瘢痕疙瘩疗效显著,说明瘢痕疙瘩是具有一定肿瘤特性的病变。

一、临床特征

Ke在临床表现上与肿瘤有很多相似之处,增长速度过快,向周围正常皮肤浸润性生长扩散,与正常皮肤无明确的分界线,高速生长可持续相当长的时间,不随时间而自发地消减,单纯切除后具有相当高的复发率,并可超过原瘢痕范围。病理上表现为皮肤真皮层Ⅰ、Ⅲ型胶原过度增生,大量致密,螺旋状排列的透明变性的胶原纤维束和分裂象较多的纤维母细胞。而培养的人皮肤KF类似于肿瘤细胞的生物性能。肿瘤具有一定的遗传性,许多常见肿瘤具有家族史。而Ke也具有一定的遗传倾向,黑种人Ke的发病率明显升高,而且主要发生于色素聚集部位。瘢痕体质患者具有一定的家庭遗传倾向及家族聚集性,单卵双生的患者KE的发病率具有较高的一致性,符合常染色体显性遗传疾病。家族性Ke患者家族遗传模式与不完全临床外显率及基因不同表达的常染色体遗传模式相一致,最近又发现在2p23、7pll染色体上存在Ke的敏感位点。但国内研究显示中国人群Ke家系的易感基因位点可能位于18q21.1区域内。另有研究显示lp、l6号染色体、20号染色体、22号染色体极可能存在相关的Ke抑制基因,这些基因的丢失可能参与了Ke的发生、发展。

二、基因调控

Ke和肿瘤都是以细胞增生为主的疾病,一些肿瘤相关基因在KF成纤维细胞中特异性表达,表明这些肿瘤相关基因可能参与了Ke的形成过程。肿瘤相关基因主要从抑癌基因突变和癌基因过表达两方面调控Ke的发生发展,可能是Ke具有肿瘤特性的根源。

1、抑癌基因突变失活:1)肿瘤和Ke的P53基因外显子4、5、6均存在突变,致介导细胞凋亡及抑制细胞进程等功能丧失。有研究显示Ke组的P53基因的第72位密码子Pro等位基因及Pro/Pro基因型频率明显高于对照组,可能是Ke的易感因素。DeltaNp63与几种人类表皮起源的肿瘤的形成和潜在增生有关。结果显示DeltaNp63 在瘢痕疙瘩的成纤维细胞的细胞核内聚集,并过表达,提示DeltaNp63对体内瘢痕疙瘩的发生发展具有基本作用。通过结果我们假设DeltaNp63过表达可能具有致癌性,因为它能够阻断p53的活性,而后者有抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的作用。2)Fas是诱导细胞凋亡的重要膜蛋白分子,Fas基因突变,分泌无功能的Fas蛋白,可能导致KF不能正常凋亡。将重组人Fas基因的腺病毒转染KF,能够提高Fas蛋白的表达,重建被阻断的死亡信号传导通道,证明了Fas基因突变与Ke关系密切。3)P27通过与各种cyclin-CDK 复合物相互作用从而抑制它们的活性,获得对细胞周期的调控。病理性瘢痕组织中低水平的p27 kip1不能阻止细胞由G1期进入S期,从而导致成纤维细胞异常增殖分化,形成病理性瘢痕。4)视网膜母细胞瘤易感基因(Rb) 属于抑癌基因,Rb exon27基因突变的Ke较无突变的Ke向周边正常皮肤侵袭性生长快速,说明Rb exon27基因突变是Ke发生、发展的因素之一。5)p16基因的抑癌机制与细胞周期的调控密切相关。野生型p16基因可诱导人KF进入衰老阶段,对Ke的生长具有明显的抑制作用。

2、癌基因过表达:1)c-myc癌基因高表达于多种肿瘤细胞,与肿瘤的发生、发展关系密切。而KF中c-myc和c-fos蛋白过度表达,促进了Ke的形成和发展。2)Bcl-2可能阻止了细胞凋亡的最后共同途径。Ke增生期的基底细胞、散在的FB样细胞和血管周围纺锤形细胞强烈表达Bcl-2,推测活跃的KF增殖与Bcl-2蛋白的转录和翻译水平增加有关。3)腱抗原蛋白(Tenascins)与肿瘤有关,参与了细胞黏附、增殖、迁徙、分化、细胞间相互作用以及细胞凋亡。Tenascin-C mRNA高表达于Ke的表皮和真皮,而在正常皮肤表皮中无表达,真皮中表达稀少,可能与Ke有关。

三、细胞因子

多种肿瘤相关的细胞因子参与了Ke的形成与发展过程,主要有:TGF-β,TNF-a,VEGF,IGF,PDGF,和PCNA等。

1、TGF-β是与肿瘤及Ke关系最为密切的细胞因子。TβRⅡ是一种新的抑癌基因,肿瘤细胞常见TβRⅡ表达异常 ,存在TβRⅡ亚细胞分布异常,导致肿瘤细胞无限增生。研究发现Ke与正常皮肤中也存在TβRⅡ亚细胞分布的差异,表现为TβRⅡ在KF的细胞核中高表达,而正常皮肤成纤维细胞细胞核中无表达,与肿瘤TβRⅡ亚细胞分布特点具有相似性,说明TβRⅡ亚细胞分布的异常可能是Ke持续生长的原因。Ke的发生发展可能与肿瘤一样,也与TβRⅡPoly A位点存在基因缺失突变有关,导致TβRⅡ受体失活,使成纤维细胞逃逸TβRⅡ的负调控而增殖,使Ke持续生长。TGF-β受体的分布结合KS向四周浸润性生长的特点,认为KS的浸润性生长可能与TGF-β受体有密切的关系。NF-kappaB 通路的激活与瘢痕疙瘩成纤维细胞的异常增殖和ECM产生密切相关。选择NF-kappaB抑制剂。DHMEQ 能够抑制NF-kappaB通路,可能是一种较好的抑制瘢痕疙瘩的抑制剂。

2、TNF-a不仅对杀伤肿瘤细胞起重要作用,而且对成纤维细胞的胶原合成与分解代谢也有着重要影响。TNF-a可使KF胶原合成量降低至正常水平。TNF-a在正常创面愈合过程中发挥重要作用,增生性瘢痕的形成可能与组织中TNF-a表达低下有关。及其受体。NF-kappaB信号转导途径可能对瘢痕疙瘩的发病机理起到重要作用。检测阿司匹林对TNF-alpha诱导的瘢痕疙瘩成纤维细胞的NF-kappaB的活性。TNF-alpha诱导了瘢痕疙瘩成纤维细胞中NF-kappaB的活性。阿司匹林能够抑制这个过程。阿司匹林能够抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖,使细胞进入编程性细胞死亡过程。

3、VEGF在肿瘤生长和转移中起到重要作用,而Ke的缺氧状态诱导了VEGF的生成,促进了Ke的生长。有研究证明Ke组织中存在VEGF过表达,并且与上皮与间质之间的作用有关。Ke的侵袭生长可能与VEGF及其受体过表达有关,可能是其具有肿瘤侵袭性生长特性的重要因素。

4、IGF通过促纤维化效应和丝裂原效应,刺激FB增殖和瘢痕形成,与凋亡抗性关系密切。瘢痕成熟前IGF-I及其受体高表达,随着瘢痕的成熟,IGF-I逐渐减少,直至消失。另外IGF-I能够增强TGF-β促Ke形成的作用。

5、Ke浸润部PCNA指数明显高于增生部、老化部和正常皮肤,而增生部明显高于老化部和正常皮肤,PCNA指数的差异可能是Ke呈浸润性生长的机理之一。PDGF-BB能够增加TGF-β3与TGF-β1及TGF-β2的比例,抑制瘢痕形成。bFGF具有明显的促细胞分裂及促血管增生作用,可能与Ke的侵袭性有关。

四、瘢痕疙瘩的治疗

单纯手术切除Ke易复发,可能与Ke的肿瘤特性有关。而结合一些肿瘤的治疗方法,能够取得良好疗效,主要有放射治疗,药物治疗。

1、放射治疗:作为肿瘤的传统治疗方法,放射治疗被应用于Ke的治疗,能够有效预防Ke增生及复发。放疗的应用改变了Ke单纯切除易复发的局面,使治愈瘢痕疙瘩成为可能。Ke对放疗的敏感性也说明Ke具有肿瘤特性。放射治疗Ke分为术后放疗和单独放疗,目前仍以术后放疗为主。因为Ke的肉芽组织中纤维母细胞在24 h内转化为纤维细胞,所以术后24 h内进行放疗较好。目前应用的主要有X线,β射线、电子线及放射性敷贴。β射线穿透力较弱,较X线副作用小,且操作方便。电子线疗效也比较确切。放射性敷贴在Ke治疗中的应用日益广泛,具有疗效确切、副作用小、易操作等优点。

2、药物治疗:采用的方法有局部注射,表面应用药膏和敷贴。许多治疗肿瘤的药物被应用到Ke的治疗中,主要有以下几种:抗肿瘤药物(5-氟脲嘧啶、丝裂霉素C、平阳霉素等),类固醇类药物(曲安缩松、去炎松、康宁克通、得宝松、强的松龙、复方倍他米松、曲安奈德、确炎舒松等),抗代谢类药物(秋水仙碱、β-氨基丙腈等),生长因子相关药物(IFN-g、TNF-a、白介素等),中药类(黑布药膏、丹参、川芎嗪、鸦胆子、积雪草甙、苦参碱等)。

综上所述,瘢痕疙瘩在临床表现、遗传性、基因调控、细胞因子以及端粒酶调控等方面均与肿瘤具有相似之处,一些治疗肿瘤的药物及方法已应用于治疗Ke并取得显著疗效,因此提出Ke肿瘤源性学说,希望有助于Ke的研究和治疗。


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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宗宪磊

副主任医师 副教授

中国医学科学院整形外科医院

瘢痕综合治疗中心

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